Résumé des nouvelles sur les Projets de Recherche sur l'Ostéogenèse Imparfaite

Variabilité Génétique et Clinique :

• Gènes principaux : COL1A1 et COL1A2 (80% des cas d'OI)
• Découverte de nouveaux gènes : Plus de 25 gènes identifiés, variabilité des manifestations cliniques.

Projets de Recherche Actuels :

1. Corrélation Phénotype/Génotype :
   • Étude rétrospective sur 269 cas d'OI pour corréler mutations et sévérité clinique.
   • Impact des mutations "stop" et des mutations modifiant la protéine.
2. Diagnostic Anténatal :
   • Étude sur l'évolution des incurvations fémorales pendant la grossesse.
3. Variabilité Familiale :
   • Recherche de gènes modificateurs expliquant les différences de sévérité au sein des familles.
4. Formes Ultra-Rares :
   • Étude de l'histoire naturelle et de l'efficacité des biphosphonates sur des formes rares non liées au collagène de type I.
5. Biomarqueurs et Multiomique :
   • Collecte d'ostéoblastes, fibroblastes et sérum pour identifier des marqueurs biologiques évolutifs et étudier les partenaires du collagène.

Pour en savoir plus, voici le texte complet de la présentation « Ostéogenèses Imparfaites : Projets en cours » par Pr Valérie Cormier-Daire, centre de référence des maladies osseuses constitutionnelles (CRMR MOC), recherche sur l'OI, présidente du conseil scientifique de l'OI :

Texte complet :  

Quand on parle d'ostéogenèse imparfaite, on est un peu réducteur parce qu'il n'y a pas qu'une seule maladie, il y a plusieurs maladies. Une des premières caractéristiques de l'OI c'est qu'il y a une très grande variabilité des manifestations.

Le gène majoritaire de l'OI c'est le collagène de type 1 qui est présent dans les os, les dents, l'appareil auditif, la peau, les vaisseaux.

Mais vous venez de voir que par exemple l'atteinte dentaire n'est pas constante. Certains patients ont une dentinogenèse imparfaite et d'autres pas.

Certains patients ont des formes sévères d'OI, d'autres ont une forme très modérée.

Donc il y a une très grande variabilité clinique qu'on ne comprend pas forcément bien aujourd'hui et c'est l'une des premières questions qu'on doit se poser.

La deuxième question qui a émergé ces dernières années vient de la découverte à côté du collagène de type 1 qui reste le grand responsable de l'OI, il y a eu plus de 25 autres gènes identifiés qui ne sont pas nécessairement associés à une anomalie du collagène de type 1, avec des modes d'hérédité très variés, dominants, récessifs, même liés au chromosome X, et avec l'émergence de formes beaucoup plus rares.

Ce constat amène une nouvelle question : si ce n'est pas le collagène de type 1 qui est responsable de cette fragilité osseuse, qu'est-ce que c'est ? Et est-ce que ça peut nous aider dans la prise en charge de l'OI ?

Et le but c'est finalement, en fonction de l'apport génétique, de s'orienter vers une médecine personnalisée. Si on arrive à corréler la base génétique aux manifestations cliniques, on pourra prévoir que dans telle ou telle forme il y aura des anomalies dentaires ou des complications chirurgicales ou des hémorragies … et ainsi ou pourra améliorer la prise en charge.

Hétérogénéité génétique :

Les gènes COL1A1 et COL1A2 sont les gènes majeurs qu'on retrouve chez 80% des OI.

Un gène IFITM5 rend compte de 5% des OI.

On a trouvé ensuite une vingtaine d'autres formes non liées au collagène de type 1.

L'intérêt de ces formes c'est de permettre peut-être de trouver de nouvelles idées pour la compréhension des fragilités osseuses et pour les traitements.

Les rôles de ces autres gènes ne sont pas bien connus. Certains jouent un rôle dans la modification du collagène. D'autres jouent un rôle dans la différenciation des ostéoblastes, cellules qui sont fondamentales pour permettre la formation osseuse. Certains jouent un rôle dans la fonction des ostéocytes et certains jouent un rôle dans la minéralisation osseuse.

Il reste 15% sans diagnostic moléculaire.

Toute cette variabilité clinique et cette variabilité moléculaire a conduit à la proposition de classification.
La première classification a été proposé par David Sillence (un australien qui a beaucoup publié) en 1979. A l'époque, il y avait une seule OI.
Puis il y en a eu 2, 3, 4, 5, etc. Aujourd'hui certaines classifications proposent plus de 17 formes d'OI.

La classification clinique est importante parce qu'elle permet de dire au patient s'il a plutôt telle ou telle forme.

Type I : légère, sclérotiques bleues

• IA : dents normales
• IB : dentinogenèse imparfaite

Type II : formes létales

Type III : formes sévères

Type IV : varié, déformations, impression basilaire, déficit statural

Type V : cals hypertrophiques, métaphyses élargies.

Puis toutes les nouvelles formes avec une nouvelle classification. A chaque nouveau gène, il y a une nouvelle forme, donc on se retrouve avec plus de 30 formes d'OI.

Un groupe de travail sur le sujet se réunit tous les quatre ans pour publier une nosologie des MOC dont l'OI.
La dernière classification de 2024 comprend un groupe « fragilité osseuse » dans lequel il y a 37 formes d'OI.

Projets de recherche en cours :

Projet du Dr Cristina Peduto pour sa thèse de médecine : tentative de corrélation phénotype / génotype c'est-à-dire tentative de corréler la base moléculaire, le gène, à la présentation clinique. Pour cela, elle a fait un travail rétrospectif en travaillant sur les dossiers de 269 cas d'OI associés à des variants collagène de type 1 pour essayer de voir s'il y avait une corrélation entre le gène, la base moléculaire, et la sévérité clinique. Elle a pu montrer par exemple que les mutations où la protéine est modifiée sont souvent associées à des formes plus sévères que les mutations « stop » (la protéine s'arrête).

Le travail est en cours et il est important là encore, pour orienter la prise en charge.

Elle s'est également intéressée au diagnostic anténatal. Pendant la grossesse, l'un des modes de présentation de l'OI est une incurvation fémorale mais on ne sait pas comment cette OI va évoluer. Cette incurvation fémorale, dans certaines situations, elle va conduire à un type III sévère, mais dans d'autres situations, elle va conduire à une forme régressive, qui va bien évoluer après la naissance sans fractures post natal.

L'un de nos projets c'est de comprendre pourquoi certaines incurvations fémorales évoluent bien et proposer une meilleure prise en charge.    

L'autre partie de ce projet c'est la question de la variabilité familiale. Normalement, il y a peu de variabilité dans une même famille. Quand on a une forme modérée, les enfants auront une forme modérée. Idem pour les formes sévères.    

Mais on a retrouvé certaines familles pour lesquelles il y avait une variabilité intrafamiliale avec des enfants qui avaient une forme sévère alors que le parent avait une forme modérée. On recherche dans ces familles s'il y aurait un gène modificateur qui permettrait d'expliquer cette variabilité et qui pourra peut-être nous donner de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Le deuxième groupe de projet est porté par Dr Maëlle Charpié qui développe une thèse sur les formes ultra rares qui ne sont pas liées au collagène de type I, des formes tellement rares qu'on ne sait pas comment elles vont évoluer.

Son projet, c'est d'une part de décrire l'histoire naturelle des formes ultra rares et dans ces formes on ne sait pas si les biphosphonates sont efficaces. Ce travail vise à évaluer l'efficacité des biphosphonates dans ces formes rares, en ce qui concerne la densitométrie osseuse, le taux de fractures, la taille.

Résultats sur 40 patients étudiés : après traitement par biphosphonates, augmentation de la densitométrie osseuse chez tous les patients.

L'étude se poursuit.

Autre projet : pour tous les patients suivis, enfants ou adultes, on voudrait essayer de récupérer des ostéoblastes et des fibroblastes lors d'une chirurgie mais aussi du sérum pour essayer d'identifier des marqueurs biologiques évolutifs. Ostéoblastes et fibroblastes pour faire des études au niveau du collagène et de ses partenaires. Il s'agit d'une approche multiomique.